Deputato alla Costituente nel 1946, è eletto al Parlamento nel 1948 e confermato in successive elezioni.
Fa il suo ingresso al Governo per la prima volta come Sottosegretario all’Agricoltura nel V e nel VI Governo De Gasperi e, successivamente, ai Lavori Pubblici nell’VIII Governo De Gasperi, nel Governo Pella, nel I Governo Fanfani e nel Governo Scelba.
Ministro dell’agricoltura e delle foreste nel I Governo Segni e nel Governo Zoli, è tra i protagonisti della Riforma Agraria messa a punto da Antonio Segni.
Dal 6 agosto 1970 al 15 gennaio 1972 è Presidente del Consiglio e, dal 6 marzo 1971, regge ad interim il Ministero di Grazia e Giustizia.
E’ Ministro del tesoro nel I Governo Andreotti e Ministro senza portafoglio con compiti politici particolari e di coordinamento, con speciale riguardo alla presidenza della delegazione italiana all’ONU, nel II Governo Andreotti.
Membro del Parlamento europeo nel 1976, è eletto presidente nel 1977 e rieletto nel 1979 alle prime elezioni a suffragio diretto e universale.
Nello stesso anno, riceve ad Aquisgrana, terzo statista italiano dopo De Gasperi e Segni, il Premio Carlomagno, che viene assegnato ogni anno all’uomo politico europeo che ha maggiormente contribuito al processo di integrazione comunitaria.
Negli anni ’80, torna al governo come Ministro degli Affari Esteri con Cossiga e rimane alla Farnesina con Forlani, Spadolini e Fanfani.
In questo periodo, redige, con il collega tedesco, l’Atto Colombo-Genscher, che rappresenta la premessa politica su cui si basano l’Atto Unico Europeo per il Mercato Unico e lo stesso Trattato di Maastricht.
E’, inoltre, autore della Dichiarazione di Venezia sulla Politica Europea per il Medio Oriente.
Nel 1987 è Ministro del bilancio e della programmazione economica nel Governo Goria e delle finanze nel Governo De Mita.
Nel 1992, con Amato Presidente del Consiglio, torna alla Farnesina, subentrando all’on. Scotti, dimissionario. Nel settembre dello stesso anno, il Comitato Monetario della CEE sospende la valuta italiana, a seguito della crisi finanziaria. In questo periodo, Colombo, quale membro del Gruppo dei 7 Paesi industrializzati, tratta con il collega russo Kozirev il programma di aiuti economici dell’Occidente alla Federazione russa per l’avvio delle sue trasformazioni economiche e sociali. Durante il suo incarico alla Farnesina, entra in vigore, il I gennaio 1993, il Mercato Unico Europeo.
Il 14 gennaio 2003 viene nominato senatore a vita “per aver illustrato la Patria con altissimi meriti nel campo sociale”. Attualmente è Presidente del Comitato Atlantico Italiano.
